Fisiología ovárica

 

 

Cambios Ováricos durante el ciclo estral

 

Foliculogénesis

Es un proceso continuo que se produce desde la vida fetal hasta el agotamiento de la reserva de folículos primordiales, incluso en los períodos de anestro prepuberal, gestacional, post parto y estacional; aunque estos siempre terminan en la atresia.

En casi todas las especies de mamíferos no hay división mitótica de la célula germinal femenina después del nacimiento, de manera que, el número de ovocitos presentes al nacimiento representa el total disponible durante la vida del animal.

En el feto bovino, la ovogonia se desarrolla a partir de la mitosis de las células primordiales germinales, que han migrado hasta el ovario durante la embriogénesis temprana y prolifera alrededor del día 50 hasta el día 130 de la gestación. Un proceso de degeneración ovogonial comienza alrededor del día 95 de la vida fetal y la mayoría de los ovocitos producidos durante este período (60% o más) son eliminados del ovario antes del parto.

 

Un segundo evento de desarrollo se inicia a los 80 días de la vida fetal cuando la ovogonia inicia la meiosis. Este proceso se detiene en todos los ovocitos en el estadío diploteno de la profase meiótica (núcleo en diacinesis) por la influencia de un factor secretado por las propias células foliculares: el factor inhibidor de la meiosis (OMI). Acompañando estos cambios nucleares están la formación del folículo primordial, la diferenciación de una capa de células aplanadas que lo envuelven conocida como células de la granulosa, el establecimiento de una lámina basal rodeando la granulosa y la diferenciación de una capa de células de teca exteriores a la lámina basal.

En la mayoría de los animales domésticos las ovogonias y oocitos se desarrollan durante la primera mitad de la gestación, mientras que en la cerda, perra y gata la ovogénesis se extiende hasta las primeras semanas después del nacimiento.

La meiosis iniciada en el oocito primario, no se reanuda hasta que el folículo no alcance su desarrollo final inmediatamente antes de ser ovulado, el oocito, en el interior del folículo, permanece aún detenido en la profase de la primera división meiótica por el efecto inhibidor del OMI. Menos en la perra, y en algunas yeguas, la meiosis se reanuda pocas horas antes de producirse la ovulación bajo la influencia de la secreción preovulatoria de LH.

 

El folículo de mayor tamaño se encarga de casi toda la secreción de estrógenos (por su alta capacidad aromatasa) por el ovario en el estro, que disminuye rápidamente en el momento del pico de LH.

En el bovino solo ovula un folículo, que puede identificarse por sus dimensiones casi tres días antes del inicio del estro.

En la oveja, uno o dos folículos grandes secretan más estrógenos y captan más gonadotropinas, en células granulosas que los de menor tamaño.

En la cerda la evolución de los folículos hasta la ovulación continúa durante la fase folicular, por lo que se promueve el desarrollo de los más pequeños y no es inhibido por los grandes dominantes.

Los folículos primordiales inician su crecimiento y diferenciación en un proceso continuo e irreversible.

Cuando un folículo primordial entra al grupo de crecimiento, este será conducido a uno de dos hechos: la degeneración por atresia (sufrida por el 99% o más) o la ovulación (alcanzada por muy pocos), el intervalo requerido para la activación de un folículo primordial hasta la ovulación es aproximadamente 180 días. 

El crecimiento del folículo hasta la etapa de formación del antro no es estrictamente dependiente de gonadotropinas, es la fase de crecimiento folicular basal (o crecimiento folicular inicial).

Luego los folículos son plenamente dependientes de gonadotropinas, es la fase de crecimiento folicular tónico.

 

Fase de crecimiento folicular basal

Las oogonias se desarrollan durante el desarrollo fetal hasta constituir el pool de folículos primordiales.

También se llama crecimiento folicular inicial y va desde el folículo primordial hasta el folículo antral temprano (dura unos 100 días)

 

Tipos de folículos:

1 - Folículos primordiales: constan de un oocito rodeado por una capa de células epiteliales (precursoras de células granulosas) pero no de capas de la teca. No tienen zona pelúcida, están detenidos en la etapa dictiosómica de la profase meiótica. Estos folículos están en la corteza ovárica (menos en la yegua que están en todo el ovario).  

2 - Folículos en crecimiento: los primordiales comienzan a crecer pero aun no aparece ni capa de teca ni cavidad, ni antro, la zona prelucida está bien definida.

Folículo primario o preantral: 

Es un folículo con oocito completamente desarrollado y rodeado por zona pelúcida, que es un conjunto de fibras de mucopolisacáridos.

El folículo primario empieza a crecer en respuesta a dos hormonas intraováricas que son el estradiol y la testosterona, para las cuales aparecen receptores en fases muy tempranas del folículo primario. En este crecimiento también actúan factores de crecimiento como IGF (Insulin grown factor) y sus proteínas de enlace las IGFBP y EGF (Epidermal grown factor).

Folículo secundario: Folículo con células de la teca interna, formado por una red capilar.

Aparecen receptores para FSH en las células granulosas del folículo y éste ahora depende de ésta hormona para su desarrollo y crecimiento, entrando a la fase de crecimiento folicular tónico.

Fase de crecimiento folicular tónico.

El folículo preantral se transforma en folículo antral, de Graff, o vesicular. (Dura unos 40 – 60 días)

3 - Folículos atrésicos: proceden de los folículos de Graff que no ovularon (son folículos en degeneración).

4 - Folículos de Graff o vesiculares: son los provistos de antro, hacen protrusión en la superficie del ovario a modo de vesículas o ampollas; a medida que se agranda al antro la capa granulosa se aplana excepto a nivel de la eminencia germinal.

Los folículos antrales existen en el ovario bovino con diámetros comprendidos en el rango de 0.1 a 20 mm.

Una vez que el folículo primario está completamente desarrollado y posee teca interna se encuentra expuesto al medio hormonal del plasma periférico, con lo que el desarrollo posterior es dependiente de los factores extra ováricos, principalmente FSH y entra en el proceso de reclutamiento, durante el cual se produce la diferenciación del folículo secundario, que por definición es todo folículo con un “antrum” o cavidad llena de líquido.

La FSH tiene una función primordial en el inicio de la formación del antro, pues es una gonadotrofina que estimula la mitosis de células de la granulosa y la formación de líquido folicular. El estradiol aumenta el efecto mitótico de la FSH.

La FSH induce la sensibilidad de las células granulosa a la LH, al aumentar el número de receptores de LH; la FSH también induce la formación de receptores en células granulosas para prolactina y prostaglandinas.

 

Las células de la teca solamente son estimuladas por la LH, y existen receptores para esta hormona desde el inicio de la formación de dichas células.

La unión de la LH y FSH con sus receptores específicos de membrana en las células de la teca y de la granulosa, respectivamente, determina la activación de la enzima adenilciclasa. Esta enzima cataliza la conversión del adenosín trifosfato (ATP) en AMP cíclico (AMPc), que actúa como segundo mensajero. El AMPc, a su vez, activa un sistema de enzimas proteincinasa específicas, las cuales inducen la fosforilación (activación)de una serie de proteínas implicadas en la síntesis de las enzimas necesarias para la esteroidogénesis; por ejemplo las enzimas que actúan rompiendo las cadenas laterales del colesterol, o bien aumentando la actividad de otras enzimas (aromatasas).

En respuesta a la LH las células de la teca interna secretan andrógenos y las células de la granulosa convierten los andrógenos en estrógenos por medio de la aromatasa estimulada por la FSH.

 

El número y sensibilidad de receptores para LH va aumentando en el folículo a medida que crece hasta hacerse máximo en el folículo pre ovulatorio. También existen factores intraováricos que modulan el número y desarrollo de los folículos en crecimiento.

El tamaño del folículo también está relacionado con los niveles de progesterona, a mayor concentración de progesterona el folículo es más pequeño.

 

Así, el folículo preovulatorio presenta un gran grado de desarrollo tanto en la teca como en la granulosa, con gran cantidad de receptores para la LH en ambas, ya que el incremento de los pulsos de LH es el responsable de la maduración final del folículo y formación del folículo preovulatorio, ocurriendo la ovulación en caso de que se produzca la descarga preovulatoria de LH tras la luteólisis. En este momento el folículo preovulatorio produce la mayor parte de estradiol circulante; si no existe el aumento de LH, el folículo comienza a producir menos estrógenos y entrará en atresia.

Los folículos de mayor tamaño tienen mayor actividad aromatasa y producen grandes cantidades de estrógenos; pero además producen inhibina y glicoproteínas no esteroides sintetizados por células de la granulosa. Los estrógenos actúan sobre la hipófisis disminuyendo la secreción de FSH; los folículos de menor desarrollo se ven perjudicados ya que ni les llega bastante FSH y no pueden utilizar la LH porque no tienen receptores.

 

El líquido folicular que llena la cavidad de los folículos de Graff desempeña funciones físicas sirviendo de vehículo para el transporte del huevo desde la capa del folículo a la ovulación y como depósito de hormonas de la teca y granulosa.

Cercano al vértice de la membrana folicular aparece un área  caracterizada por una transparencia cuando la ovulación es inminente, cerca de la ovulación aparecen zonas hemorrágicas en la red vascular de la membrana del folículo  al mismo tiempo que se observan extravasaciones sanguíneas en el líquido folicular

 

La pared del folículo maduro tiene 3 capas, las 2 más externas se separan durante los cambios preovulatorios y la más interna hace protrusión, cediendo luego para que el huevo abandone el folículo.

La maduración es de solo un folículo, debido a que los niveles de FSH dan para esto o sea que es la limitante, en la vaca hay siempre un folículo más activo que es el que va a madurar.

 

En la yegua el folículo primario se halla turgente, duro y luego se ablanda permitiendo hundir el dedo, es el mejor momento para la monta por estar próxima la ovulación.

 

El desarrollo folicular tónico se produce en ondas a lo largo de todo el ciclo estral

 

Ondas foliculares

 

Una onda folicular se puede definir como el desarrollo armónico y simultaneo de varios folículos antrales pequeños, en promedio 24 por onda con un rango de 8 a 41, funcionando a través de estadíos integrados reclutamiento, selección y dominancia folicular.

El reclutamiento es un proceso por el que, bajo la responsabilidad de la FSH, un conjunto de folículos antrales tempranos (2 a 3 mm de diámetro) comienzan a crecer en un medio con suficiente soporte gonadotrófico que le permita progresar a la ovulación.

La selección es un proceso por el cual un único folículo evade la atresia y adquiere competencia para alcanzar la ovulación.

La dominancia es el medio por el cual el folículo seleccionado inhibe el reclutamiento de una nueva serie de folículos.

Grupos, más que folículos aislados, son reclutados y éste proceso se relaciona con cambios medibles en la FSH circulante. Factores intraováricos estimulados por la FSH están involucrados en el proceso de reclutamiento folicular y los IGF (factores de crecimiento ligados a la insulina) y sus proteínas de enlace (IGFBP) han sido implicados en la amplificación de la acción de la FSH.

El mecanismo de la dominancia no ha sido totalmente determinado y se hipotetiza que éste está asociado a un efecto inhibitorio parácrino del folículo dominante sobre los folículos subordinados del mismo grupo en desarrollo. Mecanismos de esta suerte no podrían ser involucrados en la vaca u otras especies monoovulares donde el folículo dominante está presente en un ovario y se produce inhibición de los folículos subordinados del ovario contralateral. Es por consiguiente más aceptado que la dominancia se produce por medio de algún factor que tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotrofinas. Entre los candidatos se encuentra la inhibina, que es producida primariamente sobre las células de la granulosa y reduce directamente la secreción de FSH. Un segundo candidato, la folistatina, proteína que tiene alta afinidad de unión con la activina, y la inactiva.

El desarrollo del folículo dominante hasta las dimensiones preovulatorias depende exclusivamente de las gonadotrofinas. Los folículos antrales adquieren receptores para la LH en la teca y para la FSH en la granulosa. Bajo la influencia de la LH las células de la teca sintetizan andrógenos que cruzan la lámina basal al interior del compartimento de las células de la granulosa. Bajo la influencia de la FSH, estos andrógenos son aromatizados en estrógenos. El cambio clave que asienta durante el desarrollo de la competencia de un folículo es la adquisición de receptores para LH por las células de la granulosa. En los folículos donde esto se ha realizado, la LH actúa induciendo la síntesis de grandes cantidades de estrógenos en sinergia con la FSH. Este proceso es un autorefuerzo en que los estrógenos inducen la formación de más receptores de LH y ésta y la FSH producen una nueva secreción de estrógenos.

Los folículos bovinos que se vuelven dominantes o estrógeno activos producen mucho más estrógenos que los subordinados y tienen considerablemente mayor número de receptores tanto de FSH como de LH. Producto de un incremento en el número de receptores de FSH, el folículo dominante es capaz de seguir creciendo aun con bajas concentraciones plasmáticas de FSH, mientras que los folículos subordinados sucumben con estos niveles.

 

El folículo destinado a ser el dominante, posee una ventaja competitiva en su capacidad de responder a los niveles presentes de FSH; la FSH induce sus propios receptores como los de LH. E incrementa la secreción de estrógenos por parte del folículo; el estrógeno a su vez induce a sus propios receptores como los de FSH y presenta un rol importante en la función de la célula de la granulosa y secreción de productos foliculares (estradiol, inhibina, proteína folicular reguladora, inhibidores de la unión a gonadotropinas, factores mitogénicos y de crecimiento). Por lo tanto los efectos supresivos del folículo dominante sobre sus subordinados han sido a la inhibina, la folistatina, IGFBP y a los estrógenos, debido a que mientras la inhibina suprime la síntesis de FSH por parte de la hipófisis, la folistatina inactiva a la activina, las IGFBP reducen las IGF y los estrógenos modulan los efectos y producción de FSH, los mencionados factores supresivos de FSH son producidos en gran cantidad por el folículo dominante. En consecuencia la sensibilidad a la FSH por parte del folículo seleccionado aumenta, haciéndola más disponible al mismo tiempo que inhibe la secreción de FSH; por lo tanto, los folículo que lo preceden no pueden funcionar en un ambiente de carencia de FSH y la diferencia entre el folículo dominante y los folículos subordinados se amplía geométricamente.

 

Los folículos dominantes pueden emplear de manera más efectiva los niveles existentes de FSH debido al aumento de disponibilidad de los IGF y EGF, y la atresia de los folículos subordinados es producto de una reducción inducida por las IGFBP sobre las IGF.

El desarrollo folicular y la diferenciación de los folículos en dominantes y subordinados están regulada por una gran cantidad de factores endócrinos, parácrinos y autócrinos: uno de esos factores, al que se le concede un gran importancia últimamente es el complejo activina-inhibina, ya que podría ser utilizado a nivel comercial para aumentar la tasa de reclutamiento y crecimiento folicular en el postparto e incluso como una alternativa a los tratamientos superovulatorios actuales.

A los dos días de detectarse una onda, existe un folículo (folículo dominante) que crece más rápidamente que los demás (folículos subordinados). A los 6-7 días de comienzo de la onda el folículo dominante ha alcanzado prácticamente su tamaño máximo (15-17 mm) y los folículos subordinados han sufrido un proceso de atresia. En este momento el folículo dominante puede ovular o de lo contrario entra en una fase estacionaria, que dura aproximadamente otros 6 días y en la que mantiene su tamaño y capacidad ovulatoria. Si entonces no se ha producido la ovulación de este folículo, comienza un proceso de atresia y otros 9 días más tarde su tamaño ya ha descendido por debajo de los 4 mm.

Al aumentar la FSH se produce la emergencia de una onda, el folículo produce hormonas inhibitorias como la inhibina, folistatina, IGFBP y estrógenos, estas hormonas retroinhiben la adenohipófisis y disminuye la FSH, por lo que disminuye la síntesis y liberación de inhibina, folistatina, IGFBP y estrógenos; aquí se levanta la retroinhibición y se produce otro pico de FSH, que provoca la emergencia de otra onda.

Existe una retroalimentación negativa de estrógenos porque hay una disminución de estrógenos circulantes, produciendo la inhibición de los pulsos secretores de gonadotrofinas (efecto efectivo a bajas concentraciones y rápido)

 

En un ciclo sexual fisiológico, el factor fundamental que determina el destino del folículo dominante (ovulación o atresia) es el nivel de progesterona cuando este folículo finaliza su fase de crecimiento. De esta manera, cuando los niveles de progesterona son elevados (fase luteínica del ciclo) se produce la regresión del folículo dominante, mientras que en la fase folicular del ciclo, si el “freno” de la progesterona, el destino del folículo dominante es le ovulación.

El nivel de progesterona también influye en el tamaño del folículo (mucha progesterona: folículo más pequeño), en la altura de la onda folicular (mucha progesterona: onda más baja) y en la cantidad de ondas de un ciclo (mucha progesterona: 3 ondas).

 

A lo largo del ciclo estral, típicamente se producen 2 o 3 ondas de desarrollo folicular. En vaquillonas y durante el postparto precoz de vacas multíparas son más frecuentes los ciclos ováricos de 2 ondas, mientras que vacas adultas presentan habitualmente ciclos de 3 ondas. Esta diferencia viene condicionada por la duración del cuerpo lúteo del ciclo, lógicamente menor en ciclos de dos ondas que en ciclos de 3 ondas. También se han detectado ciclos con 4 ondas foliculares, y en estos casos la duración del ciclo ha sido de 24 días, ocurriendo la luteólisis en torno al día 20-21 del ciclo. Así el principal factor que condición la duración del ciclo y por lo tanto la existencia de 2 o 3 ondas por ciclo parece ser la duración del cuerpo lúteo.

En ciclos estrales con 2 ondas de desarrollo folicular; estas se pueden detectar al día de la ovulación (día 0) y el día 10 post ovulación. Este último folículo es el que ovulará, ya que la regresión del cuerpo lúteo ocurre el día 16-17 del ciclo, mientras que el folículo que comenzó su desarrollo el día 0 normalmente experimentará una atresia. En ciclos con 3 ondas, estas pueden ser detectadas los días 0,9 y 16 post ovulación, siendo las 2 primeras anovulatorias debido a que la fase luteal se mantiene en estos casos hasta el día 19 del ciclo.

Esta dinámica folicular también se mantiene durante los 2-3 primeros meses de gestación, habiéndose observado en vacas gestantes la presencia de ondas periódicas que surgen cada 9-10 días. Lógicamente estos folículos nunca llegan a ovular debido al efecto inhibidor de la progesterona producida por el cuerpo lúteo de gestación.

Se desconoce el papel biológico y la significación de los ciclos de 2 y 3 ondas. Se ha sugerido que la producción de estrógenos por parte del folículo dominante de la primera onda del ciclo regularía de alguna manera el transporte del huevo al útero. En ciclos de 2 y 3 ondas los folículos de la segunda onda, inducirían la formación de receptores oxitocínicos en el útero, necesarios para la síntesis y liberación posterior de PgF2 alfa por parte de este órgano.

En ovinos el nivel de progesterona entre el día 5 y 10-12 del ciclo es lo que determina cuantas ondas se producirán. Si existe alta progesterona se producen 3 ondas y si hay baja progesterona existen 2 ondas.

 Las ovejas más gordas tienen más progesterona (porque tienen mucho colesterol circulante) y tiene más ondas, el pasaje de colesterol a progesterona es estimulado por la LH.

 

Función biológica de las ondas foliculares:

Folículo dominante de la primera onda Þ Regulación del transporte del huevo hasta el útero

Folículo dominante de la segunda onda Þ Formación de receptores de oxitocina en el endometrio.

Ciclos con tres folículos dominantes

Se desarrollan 3 grandes folículos estrógeno-activos durante el curso del ciclo a intervalos aproximados de 7 días ovulando solo el último. Existen 3 fases sucesivas en las cuales un folículo es seleccionado se vuelve dominante y ovula, o se vuelve atrésico, dependiendo de las concentraciones de progesterona en plasma durante su fase de dominancia. Luego de un rápido crecimiento entre los días 4 y 6, el tamaño del primer folículo dominante permaneció estable durante los días 6 y 10, a partir del cual presento una marcada disminución de tamaño. El segundo folículo está presente entre los días 12 y 19, emergiendo el día 9, y su máximo tamaño se alcanza al día 16. Finalmente, el tercer folículo dominante y ovulatorio emerge el día 16 y alcanza su máximo diámetro el día 21. Este ciclo dura 23días

Los ciclos de tres ondas tienen mayor nivel de progesterona y los folículos son más chicos que los ciclos de 2 ondas.

 

Ciclos con dos folículos dominantes.

El primer folículo emerge el día 0 (4 a 5mm), crece linealmente durante 6 días (fase de crecimiento), permanece del mismo tamaño unos 6 días (fase estática, diámetro aprox. 15-16mm), y luego regresa (fase de regresión). El folículo dominante de la segunda onda emerge el día 10 y alcanza su máximo el día 19.

Este ciclo dura 20 días.

 

 

Ovulación:

Al final del crecimiento folicular , el folículo dominante es el que contiene una mayor concentración de estrógenos que van a actuar como un indicador de maduración provocando mediante un efecto de retroalimentación positiva tanto en el hipotálamo como en la hipófisis, una secreción masiva de LH (pico de LH), la acción del pico de LH (generalmente ocurre 24 h. antes de la ovulación) está dirigida  a activar la maduración final y ovulación del folículo dominante; los restantes folículos son eliminados por atresia folicular. En las especies politocas son varios los folículos destinados a ovular.

En algunas especies, la ovulación no se produce espontáneamente, sino que es inducida por estimulación cérvico-vaginal durante la copula. Entre las especies de ovulación inducida se encuentran la gata, coneja, visón, alpaca, camello y llama. En éstas, la copula reemplaza a los estrógenos como estímulo desencadenante de la secreción preovulatoria de gonadotropinas, por lo que a pesar de que se produzca el celo, si no hay copula no hay ovulación. Una vez que se produce la copula se estimulan receptores de la vagina y cerviz que, vía medula espinal, estimularan al hipotálamo para que libere importantes cantidades de GnRH para que se produzca el pico de LH.

En las especies de ovulación espontánea (vaca, oveja, cabra, yegua, perra) es la caída de progesterona lo que produce el pico de LH, ya que al disminuir la progesterona se produce una retroalimentación positiva entre la GnRH y la LH por un lado y los estrógenos por otro. Es decir, que ante cada pulso de GnRH la hipófisis responde a un pulso de LH; y el folículo responde a la LH secretando estrógenos. Los estrógenos determinan que se produzca un nuevo pulso de LH, el que inducirá un nuevo incremento de estrógenos, de forma que finalmente se produce una descarga masiva de LH: el pico de LH. Los estrógenos estimulan tanto el hipotálamo para que produzca GnRH, como a la hipófisis para que produzca LH.

Finalmente el pico de LH determina la ruptura y luteinización del folículo, de forma que caen los niveles de estrógenos. Por lo tanto, el propio folículo es quien desencadena su propia destrucción (o sea, la ovulación).

 

Los folículos preovulatorios sufren 3 cambios principales durante el proceso de ovulación:

1-Maduración citoplasmática y nuclear del ovocito.

2-Disrupción de la cohesión de las células del cúmulo ovígero entre las de la capa granulosa.

3-Adelgazamiento y ruptura de la pared folicular externa.

 

El folículo destinado a ovular no solo recibe el mayor volumen de sangre en términos absolutos (ml/min), sino que también tiene capilares que son más permeables a los de los otros folículos.

La ovulación se presenta en cualquier punto de la superficie del ovario, menos en la yegua que siempre ocurre en una zona delimitada llamada fosa ovulatoria.

 

La ovulación se presenta en respuesta a combinación de mecanismos:

a) Neuroendocrinos y endocrinos: esteroides, GnRH y prostaglandinas.

b) Neurobioquímicos y farmacológicos.

c) Neuromusculares y neurovasculares así como interacciones enzimáticas.

 

La descarga preovulatoria del pico de LH origina: un aumento en la síntesis de AMPc, un aumento transitorio en la síntesis de esteroides, y síntesis de enzimas proteolíticas como el activador del plasminógeno y la colagenasa. La formación de prostaglandinas, en las células de la granulosa, se debe al aumento en la concentración de AMPc, y muchos de los mecanismos implicados en la ruptura folicular son atribuidos a estas.

 

 El aumento de gonadotropinas inducen la producción de prostaglandinas foliculares producidas por células granulosas, estas prostaglandinas estimulan contracciones ováricas y activan los fibroblastos de la teca para sintetizar enzimas proteolíticas que digieren la pared del folículo y la membrana basal.

La LH, progesterona y prostaglandinas estimulan a las células granulosas para que tan bien sintetice enzimas proteolíticas.

El folículo ovárico sufre 2 cambios: 

*Inhibición de la síntesis esteroidea por la LH

*Activación de una enzima ovulatoria por el esteroide segregado.

 

 

La progesterona estimula la actividad de la colagenasa de la pared folicular.

La PgF2a contribuye a la ruptura de los lisosomas de células epiteliales en el ápice de los folículos y junto a las gonadotropinas estimulan la producción de activador del plasminógeno por las células granulosas y así aumenta la plasmina.

En la etapa preovulatoria existe secreción súbita de gonadotrofinas al inicio del estro cuando la progesterona disminuye a su mínima concentración y el estradiol alcanza su cifra máxima en el ciclo.

El estradiol produce la secreción súbita de gonadotropinas en ausencia de LH.

Al producirse el pico de LH se reasume la meiosis del ovocito que estaba detenida por un factor inhibidor (OMI) producido por las células granulosas.

Otro factor que desaparece por el pico de LH es el factor inhibidor de la luteinización, que previene a las células de la granulosa de sufrir una luteinización prematura.

A partir del pico de LH también se incrementa la concentración de prostaglandinas, estrógenos y relaxina en el líquido folicular, que ayuda a que las células de la granulosa produzcan sustancias que debilitan la unión intercelular.

La relaxina causa la disrupción de elementos conectivos entre las células tecales que recubren las superficies del folículo, determinando la disminución de la cantidad de uniones gap entre éstas.

 

Al crecer los folículos aumentan su vascularización (excepto en la zona central) y luego el pico de LH el folículo ovulatorio recibe un gran volumen de sangre y aumenta la permeabilidad de los capilares .También se origina un edema invasivo que disminuye la cohesión entre las células de la teca externa.

 

Se produce una despolarización de mucopolisacáridos y aumenta la producción de líquido folicular, lo que produce un adelgazamiento de la pared del folículo (que ya está edematizada y debilitada por la acción de las diferentes enzimas) y se separan las uniones que mantenían la comunicación entre las células de la granulosa y las células de cumulus oophorus, produciéndose la liberación del oocito (rodeado por el cumulus) al líquido folicular del antro. Es aquí cuando el oocito aislado de las células de la granulosa, es capaz de reanudar la meiosis que había sido bloqueada por el OMI. La reanudación de la primera división meiótica da origen al oocito secundario (haploide) y al primer corpúsculo polar.

 

La pared del folículo se empieza a deteriorar en una zona conocida como estigma, que hace un relieve en el ovario. Finalmente se produce la ruptura de la pared folicular, por desintegración de la matriz de colágeno del tejido conectivo en el ápice del estigma.

 

Durante la ovulación, el líquido folicular facilita la salida del oocito secundario, siendo este recogido por las fimbrias del oviducto (ovicaptación). El oocito secundario inicia en el momento de la ovulación la segunda división meiótica, deteniéndose ésta una vez más en la metafase II. En esta fase el oocito es transportado a la ampolla del oviducto por los movimientos ciliares, siendo en la unión ampolla-istmo donde generalmente tiene lugar la fertilización. El oocito completa la segunda división meiótica cuando un espermatozoide penetra en la zona pelúcida, provocando la maduración de éste y la expulsión del segundo cuerpo polar.

Todos los oocitos, fertilizados o no, son transportados al útero a los 3 a 6 días (dependiendo de la especie) después de la ovulación. En todas las especies, a excepción de la yegua, los oocitos no fertilizados degeneran y se fragmentan en el útero. En las yeguas, los oocitos no fecundados son retenidos en el oviducto, durante varios meses, donde degeneran.

 

En resumen:

• Prostaglandinas: - contracciones ováricas.

                                  - Síntesis enzimática por fibroblastos de la teca.

                                  - Ruptura de lisosomas de células epiteliales

                                  - Activan plasminógeno

• Progesterona: - estimulan células de la granulosa para la síntesis de enzimas proteolítica.

                             - Activan la colagenasa

• LH: - estimula células de la granulosa  para la síntesis de enzimas proteolítica

               - Activa el plasminógeno y la colagenasa

               - Reactiva la meiosis

               - Aumenta la irrigación y luteiniza al folículo (inactiva al inhibidor de luteinización)

• Relaxina: Disrupción de células tecales (disminuyen las uniones gap).

 

Desarrollo del cuerpo lúteo:

A la ovulación le sigue una profusa hemorragia (debido a la rotura de la membrana basal que origina una hemorragia por la ruptura de los vasos sanguíneos de las células de la teca) sobre todo en yegua y vaca, el folículo lleno de sangre sin el huevo se convierte en cuerpo hemorrágico que sirve como sostén celular y como medio nutritivo para la proliferación de las células luteínicas.

La luteinización, o proceso por el cual las células de la granulosa pasan de secretar estrógenos a secretar progesterona, se inicia con la secreción del pico de LH.

Luego de la ovulación las células luteínicas comienzan a hipertrofiarse, adquieren grandes cantidades de retículo endoplásmico liso, mitocondrias y se cargan de lípidos para convertirse en células luteínicas primarias de los cuerpos amarillos maduros.

En los animales se forman tantos cuerpos lúteos como folículos dominantes hayan ovulado.

El CL es uno de los órganos más vascularizados, el cual cuando no hay gestación se llama CL falso y cuando está gestando CL verdadero. Cuando degeneran las células luteínicas de la granulosa, disminuye bruscamente la producción de progesterona y el tamaño del CL, también hay degeneración de los capilares pasando a llamarse cuerpo Albicans.

En vaca y yegua el CL es de color oscuro debido a la presencia de un pigmento carotenoide amarillo llamado luteína, en la oveja y cabra carecen de esta pigmentación y son de color claro.

Luego de la ovulación aumenta el peso del cuerpo lúteo a medida que se va vascularizando, lo que se debe al incremento del tamaño de las células luteales.

El estímulo para la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo varía con las especies. Las hormonas involucradas son la LH y la Prolactina, pero ambas deben actuar juntas y asociadas a la FSH; aunque la FSH por sí sola no es necesaria para el mantenimiento de la función luteal.

La diferencia entre las especies es que la LH prolonga la función luteal en la cerda, mientras que la prolactina no; sin embargo en la oveja la prolactina parece ser el principal agente luteotrófico, la LH tiene efecto luteotrófico solamente entre los días 10 a 12 del ciclo estral.

La liberación de prolactina es controlada por un factor inhibidor de la prolactina específico (PIF) que es secretado por el hipotálamo cuando existe un exceso de prolactina.

El cuerpo lúteo comienza a secretar progesterona a las 24 hs de haberse producido la ovulación. Si el oocito ovulado es fecundado, el cuerpo lúteo se mantiene durante toda la gestación en casi todas las especies animales. Cuando no se produce gestación, el cuerpo lúteo actúa como órgano endocrino temporal degenerándose al final del ciclo estral.

La presencia de un cuerpo lúteo funcional, mediante la producción de progesterona inhibe el retorno al celo, mediante un feedback negativo sobre la hipófisis anterior. Esto es mucho más evidente durante la gestación.

En la hembra no gestante, el estro y la ovulación se producen a intervalos regulares, el control principal de ésta actividad sexual cíclica parece ejercerlo el cuerpo lúteo.

La progesterona ejerce varios efectos durante el ciclo estral. En primer término es necesaria como “priming”. Es decir que se necesita un efecto previo de la progesterona, un pretratamiento sobre los centros comportamentales del cerebro para que, junto con el aumento posterior de los niveles de estrógenos se produzca el comportamiento del celo. Los niveles luteales de progesterona generan un retrocontrol negativo sobre la frecuencia de pulsos de la GnRH, inhibiendo por lo tanto la pulsatilidad de la LH. Por otro lado mientras esté presente durante los primeros días de la fase luteal, la progesterona inhibe la secreción uterina de PgF2a, determinando con ello el momento del ciclo en que se produce la luteólisis.

La progesterona también tiene un efecto a nivel del desarrollo folicular, no solo por vía sistémica, sino también por acción local, sobre las características bioquímicas y celulares del folículo en crecimiento. Esto determina que cuando se produzca el pico de LH se forme un cuerpo lúteo normal.

 

 

Conservación y regresión del CL:

El control del mismo se basa en la suposición de la existencia de sustancias luteotropicas y luteolíticas; la LH es luteotrópica en casi todas las especies, mantiene el cuerpo lúteo activo.

También existen otras hormonas luteotrópicas como la prolactina (imp. en la oveja y en la cerda) y la PgE

La regresión del CL al final del diestro está dada por los estrógenos por inducción de la prostaglandinas Pg2a (luteolisina) producida por el cuerno adyacente al ovario que contiene el CL, pasa a la circulación por la vena uterina.

El cuerpo lúteo puede permanecer en caso de presencia de feto o por infecciones uterinas.

 

Luteólisis:

Uno de los mecanismos por lo cual el cuerpo lúteo determina su propia regresión es inhibir los pulsos de LH (hormona luteotrópica) a través de su principal secreción: la progesterona. Aunque la LH no es determinante de la luteólisis, facilita el efecto de la principal hormona luteolítica: la PgF2a.

La progesterona inhibe la síntesis de receptores para sí misma, para los estrógenos y para la oxitocina en el útero, mientras que los estrógenos estimulan la síntesis de estos receptores.

 Hacia el día 12 del ciclo en la oveja y cerda, 16-17 en la vaca y cabra, se desencadena la luteólisis.

La luteólisis involucra una muerte progresiva de células luteales, por lo que existe una caída de progesterona.

La PgF2a es producida por el endometrio de un útero (que haya recibido el impacto previo de progesterona durante determinada cantidad de días) a partir del estímulo de estrógenos secretados por el folículo en desarrollo.

La oxitocina también estimula la liberación de PgF2a de la célula endometrial.

En ciclos de 2 y 3 ondas, los folículos de la segunda onda, inducirían la formación de receptores oxitocínicos en el útero, necesarios para la síntesis y liberación posterior de PgF2a por parte de este órgano.

La PgF2a es secretada en forma pulsátil, siendo necesarios en la oveja al menos 5 pulsos en menos de 24 Hs para que se desencadene la luteólisis.

El cuerpo lúteo responde a cada pulso de PgF2a secretando oxitocina, la que a su vez estimula al endometrio a secretar más PgF2a. Este proceso de retroalimentación positiva esta inhibido durante la primer parte de la fase luteal pues la progesterona inhibe la formación de receptores para oxitocina en el útero. A medida que avanza la fase luteal aumentan los niveles de progesterona lo que determina inhibición de LH (luteotrópica) e inhibición de síntesis de receptores para progesterona (ésta no puede actuar en la célula endometrial que sintetiza receptores para oxitocina). Una vez pasado el período en que la progesterona es capaz de ejercer un efecto inhibidor, el aumento de estrógenos provenientes del folículo en crecimiento induce un incremento en los receptores uterinos de oxitocina, de forma de permitir que se desencadene el mecanismo de retroalimentación positiva oxitocina luteal- PgF2a endometrial. Dado que en el momento en que se incrementan los receptores de oxitocina, el cuerpo lúteo aún no recibió ningún estímulo para secretarla, ya que aún no hubo secreción de PgF2a por parte del útero, el primer estímulo desencadenante de la luteólisis es la oxitocina hipofisaria, que estimula al endometrio una vez que aumentaron sus receptores de oxitocina a secretar PgF2a, generándose así el retrocontrol positivo que termina con la actividad del cuerpo lúteo. Este es el segundo mecanismo por el cual se puede afirmar que el cuerpo lúteo es directamente responsable de la finalización de su propia actividad.

Se han encontrado receptores de oxitocina en el cuerpo lúteo, lo que podría indicar que no solo estimularía a la PgF2a, sino que además actuaría directamente en forma autócrina.

La PgF2a sale del útero a través de la vena uterina y pasa directamente a la arteria ovárica en la anastomosis arteriovenosa existente en los rumiantes. Esto permite que las concentraciones de PgF2a que alcanzan en el ovario sean altas, ya que de ingresar ésta a la circulación general, el 90% se inactivaría en cada pasaje por los pulmones.

El mecanismo luteolítico es diferente en otras especies. La yegua no presenta el mismo grado de desarrollo que los rumiantes en la anastomosis vena uterina-arteria ovárica, lo que implica que el útero secrete mayores cantidades de PgF2a. También implica que el mecanismo preponderante deja de ser local, por lo que la luteólisis no dependerá exclusivamente del cuerno uterino ipsilateral al cuerpo lúteo.

 

¿Cómo produce la luteólisis?

Suceden 2 cosas: Como la Pg es vasoconstrictora, va a producirse una vasoconstricción a nivel de cuerpo lúteo, entonces se va a dar la regresión. Pero este fenómeno es secundario.

El fenómeno primario que ocurre, es que la Pg se une a los receptores para la LH que están en las células. Luteales, e impide el mecanismo de pasaje de ATP a AMP cíclico, que sirve para liberar energía y para favorecer algunas reacciones de estímulo. Esto es importante, porque este pasaje interviene en la síntesis de Progesterona, en el pasaje de uno a otro de sus componentes. Baja la progesterona y decimos que comenzó la luteólisis.

Una vez que se produjo la luteólisis, al no haber progesterona, queda librado el mecanismo hipofisario y comienza un nuevo ciclo, o sea, a aumentar la hormona FSH y la LH para producir una posterior ovulación. Esto, en el ganado vacuno ocurre más o menos al día 16 o 17.

 

 

Texto: Javier López